CRISPR: Ο νέος κόσμος στον οποίο θα φέρεις τα παιδιά σου ίσως δεν είναι υπέροχος

To 2012 δύο γυναίκες επιστήμονες, η Εμμανουέλ Σαρπαντιέ και η Τζένιφερ Ντούντνα, έδειξαν πώς ένα φυσικό βιοχημικό σύστημα, το CRISPR-Cas9, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την τροποποίηση γονιδίων. Η ιατρική και η επιστήμη γενικότερα μπήκαν απότομα σε μια νέα εποχή. Από τότε οι επιστήμονες έχουν τη δυνατότητα να αλλάξουν το DNA ταχύτατα με μεγάλη ακρίβεια και φθηνότερα σε σχέση με το παρελθόν και με τις προϋποθέσεις αυτές να θεραπεύσουν ασθένειες για τις οποίες υπήρχαν μόνο πολύ σύνθετες και ακριβές γονιδιακές θεραπείες ή μόνο τρόποι ανακούφισης των συμπτωμάτων. Οι εφαρμογές στη βιολογία και τη βιοχημεία πήραν τη μορφή χιονοστιβάδας και σε λιγότερο από μια δεκαετία η Σαρπαντιέ και η Ντούντνα βραβεύτηκαν με το Νόμπελ Χημείας.

Αρχικά λίγα λόγια για το CRISPR. Αποτελεί ένα σύστημα, ανάλογο της φυσικής άμυνας που έχεις για να προστατεύεσαι από παθογόνα, το οποίο έχουν εξελίξει ορισμένα βακτήρια για να προστατεύονται από ιούς. Κάθε σύστημα έχει δύο μέρη. Ένα κομμάτι RNA που μοιάζει σε έναν βαθμό με το DNA του ιού και μία πρωτεΐνη που κάνει την τροποποίηση. Η πιο συνηθισμένη πρωτεΐνη έχει την κωδική ονομασία Cas9. Το RNA της πρωτεΐνης Cas9 «κολλάει» στο DNA-στόχο και η πρωτεΐνη κόβει με ακρίβεια ένα μέρος αυτού του DNA.

Δεν είναι, όμως, μόνο η Cas-9. Μια νέα σχετικά πρωτεΐνη, η Cas12a2 φαίνεται πως μπορεί να προκαλέσει θραύση του DNA σε διάφορα σημεία προκαλώντας ουσιαστικά τον θάνατο του κυττάρου. Αυτό θα μπορούσε να έχει πολλές εφαρμογές και η πρώτη που έρχεται κατά νου είναι η επιλεκτική θανάτωση καρκινικών κυττάρων (και όχι αδιακρίτως φυσιολογικών και καρκινικών). Μια άλλη εφαρμογή της Cas12a2 θα μπορούσε είναι διαγνωστικά τεστ για ιούς, όπως είναι το PCR που έμαθες με τον κορονοϊό. Με μια τροποποίηση το σύστημα CRISPR-Cas12a2 μπορεί να «κολλήσει» στο RNA συγκεκριμένων ιών και να δώσει ένα «σήμα» που να επιβεβαιώνει την μόλυνση.

Και εγένετο Casgevy

Παρότι «προς το παρόν ξύνουμε μόνο την επιφάνεια», όπως λέει ο ερευνητής Ράιν Τζάκσον από το Πανεπιστήμιο της Γιούτα, τον Ιανουάριο του 2024 εγκρίθηκε από τον FDA γονιδιακή θεραπεία για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία, με την ονομασία Casgevy. Η δρεπανοκυτταρική αναιμία που αφορά περίπου 100.000 ανθρώπους στις ΗΠΑ και εκατομμύρια παγκοσμίως οφείλεται σε μια μετάλλαξη που αλλάζει τη μορφή της αιμοσφαιρίνης στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Έτσι αυτά τα κύτταρα, αντί για κυκλικό σχήμα, έχουν σχήμα που μοιάζει με δρεπάνι, δημιουργούνται θρόμβοι και γενικά το αίμα είναι λιγότερο οξυγονωμένο με αποτέλεσμα να μην τροφοδοτούνται επαρκώς τα όργανα.

Η θεραπευτική προσέγγιση της Casgevy είναι η τροποποίηση-αδρανοποίηση του γονιδίου  BCL11A που καταστέλλει την παραγωγή της γ-σφαιρίνης, μια εμβρυικής μορφής αιμοσφαιρίνης. Κάπως σαν δύο αρνητικά ίσον ένα θετικό. Με τη «χειρουργική» τροποποίηση του BCL11A  και το «κόψιμο» του DNA σε ένα καθορισμένο σημείο, ενεργοποιείται το γονίδιο της γ-σφαιρίνης που αναπληρώνει την έλλειψη σε φυσιολογική αιμοσφαιρίνη στους ενήλικες. Αυτή η επαναστατική προσέγγιση προσφέρει μία μόνιμη θεραπεία στους ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία σε αντίθεση με παλαιότερες που απαιτούσαν τακτικές επαναλήψεις.

500 ασθένειες περιμένουν θεραπεία

Η Casgevy είναι μόνο η αρχή. Μολονότι το ανθρώπινο γονιδίωμα είναι πολύπλοκο (όπως φαίνεται και από το παραπάνω παράδειγμα), πολλές ασθένειες οφείλονται σε μεταλλάξεις ενός μόνο γονιδίου, όπως η κυστική ίνωση, η μυική δυστροφία Duchenne και η ασθένεια του Huntington. Υπάρχουν πάνω από 500 τέτοιες ασθένειες που επηρεάζουν περισσότερα από 250 εκατομμύρια ανθρώπους. Η θεραπεία τους μπορεί να γίνει είτε αδρανοποιώντας τον παράγοντα που αδρανοποιεί ένα γονίδιο, όπως παραπάνω, είτε τροποποιώντας απευθείας το ελαττωματικό γονίδιο.

Σε μελέτη του 2023 αναφέρεται ότι εξετάζονται 20 περιπτώσεις θεραπείας με το σύστημα CRISPR-Cas9 ή κάποια παραλλαγή του. Από αυτές οι 16 περιπτώσεις αφορούν σε διάφορους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων της λευχαιμίας, του καρκίνου του προστάτη, της μήτρας και του καρκίνου των πνευμόνων. Άλλες ασθένειες είναι η β-θαλασσαιμία (ελλιπής παραγωγή β-σφαιρινών), η κερατίτιδα (φλεγμονή του κερατοειδούς χιτώνα του ματιού λόγω έρπη), η συγγενής αμαύρωση Leber (πάθηση του αμφιβληστροειδούς), το κληρονομικό αγγειοοίδημα (πρήξιμο των άκρων του προσώπου και του εντέρου).

Σύμφωνα με την GlobalData, το 88% των φαρμάκων που αναπτύσσονται με κάποια μέθοδο CRISPR είναι στα πρώτα στάδια κλινικών δοκιμών και η επόμενη θεραπεία δεν πρόκειται να πάρει έγκριση πριν τα τέλη του 2025. Μπορείς να αναπνεύσεις με ανακούφιση. Μέχρι τότε υπάρχει αρκετός χρόνος για να επιλυθούν κάποια σημαντικά τεχνικά προβλήματα, οι ανεπιθύμητες τροποποιήσεις και η χαμηλή αποτελεσματικότητα των φορέων του συστήματος CRISPR-Cas9 στα κύτταρα.

Οι ανεπιθύμητες τροποποιήσεις του DNA και τα τεχνικά προβλήματα

Ένα μεγάλο μέρος της ανάπτυξης μιας θεραπείας είναι η αναζήτηση ανεπιθύμητων ή off-target, όπως λέγονται, τροποποιήσεων. Σε μια εφαρμογή κατά του HIV, μια απλή αφαίρεση του DNA του ιού που έχει ενσωματωθεί στα ανθρώπινα κύτταρα αρκεί για να εξαλείψει τον ιό. Η χρήση όμως του CRISPR-Cas9 έκοψε το DNA σε περιοχές κοντά σε γονίδια που έχουν σχέση με τον HIV, κάτι που μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη καρκίνου σε μεταγενέστερο στάδιο στη ζωή. Αυτός είναι και ένας από τους λόγους που οι κλινικές δοκιμές μακράς διαρκείας φτάνουν και τα 15 χρόνια.

Το δεύτερο βασικό τεχνικό πρόβλημα που πρέπει να ξέρεις είναι ο τρόπος μεταφοράς του συστήματος στα κύτταρα που χρειάζονται τροποποίηση. Οι τρεις επιλογές που είναι διαθέσιμες έχουν διαφορετικά πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Η σύνθετη μεταφορά μέσω ιών (ένας αδρανοποιημένος ιός τροποποιείται και μεταφέρει το σύστημα μολύνοντας τα κύτταρα-στόχους) είναι εξαιρετικά ακριβής, αλλά είναι δαπανηρή και ενέχει τον κίνδυνο αντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς. Η απλή μεταφορά με συστήματα νανοσωματιδίων (δομές που μοιάζουν και συντήκονται με τα κύτταρα-στόχους) είναι ασφαλέστερη, αλλά δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική, ενώ οι φυσικές μέθοδοι, ηλεκτροδιήθηση και μικροέγχυση φθείρουν τα κύτταρα-στόχους αλλά προσφέρουν ακρίβεια. Πρακτικά για κάθε εφαρμογή υπάρχει και διαφορετικός τρόπος μεταφοράς, ώστε να επιτυγχάνεται το επιδιωκόμενο αποτέλεσμα.

Αυτά ήταν τα καλά νέα. Ιδού τα ηθικά προβλήματα

Τα μεγαλύτερα, ωστόσο, προβλήματα δεν είναι τεχνικά. Η πρόσβαση σε τέτοιες θεραπείες είναι περιορισμένη ακόμα και στην ανεπτυγμένη Δύση, λόγω κόστους. Αυτό μπορεί να αντιμετωπιστεί μόνο με την αλλαγή μοντέλου θεραπείας. Αντί να γίνεται γενετική τροποποίηση των κυττάρων κάθε ασθενούς, θα πρέπει να λαμβάνονται κύτταρα από δότες και να τροποποιούνται για περισσότερους ασθενείς. Επιπλέον, η επιτυχής εφαρμογή μεθόδων γενετικής τροποποίησης απαιτεί σχετικά ακριβή γνώση του DNA του ασθενούς, αυτό που ονομάζεται γονιδίωμα αναφοράς. Τέτοιες βάσεις δεδομένων είναι αντιπροσωπευτικές μόνο για λευκούς Ευρωπαίους, δηλαδή τη μειοψηφία Η γνώση του γονιδιώματος είναι απαραίτητη για τη εξάλειψη των off-target τροποποιήσεων που αναφέρθηκαν προηγουμένως.

Ηθικά αμφιλεγόμενη, όπως φαντάζεσαι, είναι και η γενετική τροποποίηση ανθρώπινων εμβρύων. Ενώ η δυνατότητα παρέμβασης στα σωματικά κύτταρα για ιατρικούς σκοπούς είναι γενικά αποδεκτή, η παρέμβαση στα γεννητικά κύτταρα και τα έμβρυα αντιμετωπίζεται με δικαιολογημένο σκεπτικισμό. Η εφαρμογή μεθόδων CRISPR σε εμβρυικά κύτταρα όχι μόνο αφαιρεί το δικαίωμα στην επιλογή, αλλά ενέχει και τον κίνδυνο κληροδότησης τέτοιων αλλαγών στις επόμενες γενιές. Ο Κινέζος βιοφυσικός Χε Τζιανκούι σόκαρε την παγκόσμια κοινότητα το 2018, όταν ανακοίνωσε ότι τροποποίησε δύο ανθρώπινα έμβρυα με την τεχνολογία CRISPR-Cas9 σε μια προσπάθεια να τα κάνει ανθεκτικά στον HIV. Η επιστημονική κοινότητα αντέδρασε κατηγορώντας τον ότι διεξήγαγε πειράματα χωρίς την απαιτούμενη επίβλεψη και χωρίς να υπολογίζει ανεπιθύμητες αλλαγές στο DNA που θα μπορούσαν να περάσουν στις επόμενες γενιές. Για την ιστορία ο Τζιανκούι καταδικάστηκε από δικαστήριο της Κίνας σε 3 χρόνια φυλάκιση. 

Και ερχόμαστε στο ψητό, στα designer babies. Από το 2021, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας δεν απαγορεύει την τροποποίηση γεννητικών κυττάρων, απλώς ενθαρρύνει και διευκολύνει την ανάπτυξη κατευθυντήριων γραμμών για τη διεξαγωγή τέτοιων πειραμάτων με ασφάλεια και δικαιοσύνη. Τι γίνεται, όμως, στην περίπτωση τροποποίησης των γονιδίων που ελέγχουν το χρώμα της επιδερμίδας; Το χρώμα των ματιών; Τη σωματική δύναμη; Κανείς δεν θα διαμαρτυρηθεί αν το CRISPR χρησιμοποιηθεί για την ανακούφιση από τα συμπτώματα μιας σοβαρής πάθησης όπως η κυστική ίνωση, αλλά πώς θα αντιδρούσες αν σου έλεγαν ότι το CRISPR θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την δημιουργία «ανώτερων» ανθρώπων; Στο νου έρχονται η λέξη ευγονική, τα πειράματα στα στρατόπεδα συγκέντρωσης, οι θάλαμοι αερίων, οι γενοκτονίες. Τα εγκλήματα του παρελθόντος επισκιάζουν σε ένα βαθμό τις θεραπευτικές δυνατότητες που ανοίγονται μπροστά μας. 

Πόσο θα πάει το προσδόκιμο ζωής;

Αλλά μην νομίζεις ότι και τα όρια της επιστήμης είναι πάντα σαφή. Κάποια στιγμή με το CRISPR θα μπορεί να τροποποιηθεί το γονίδιο BRCA1 που σχετίζεται με τον καρκίνο του στήθους. Η θεραπεία της πάθησης είναι ηθικά αποδεκτή γιατί θα σώσει ζωές, αλλά τι γίνεται αν με αυτή την εφαρμογή το προσδόκιμο ζωής πάει στα 150 χρόνια; Ο Κέβιν Ντέιβις, executive editor του The CRISPR Journal είναι  καθησυχαστικός: «Δεν υπάρχει κάποιο μαγικό γονίδιο που θα το κάνει αυτό. Αν θες να επεκτείνεις το προσδόκιμο ζωής, θα πρέπει να μηδενίσεις τον κίνδυνο ενός ατυχήματος, Αλτσχάιμερ, καρδιαγγειακών νόσων ή καρκίνου», λέει. Και καταλήγει ότι «η τροποποίηση ολόκληρου του γονιδιώματος με όλο το ρεπερτόριο των μεθόδων γενετικής τροποποίησης (που είναι πιο δύσκολη αν όχι αδύνατη) μπορούν να μας δώσουν τρόπους να αντιμετωπίσουμε γενετικές ασθένειες και να επεκτείνουμε το προσδόκιμο ζωής. Και δεν θέλουμε μόνο να αυξήσουμε το προσδόκιμο ζωής, αλλά να ζήσουμε χωρίς ασθένειες».

«Μποτοξάκι» κανείς;

Τα ηθικά διλήμματα είναι δυσεπίλυτα. Το CRISPR μπορεί να ανοίξει τον δρόμο για ένα μέλλον όπου οι άνθρωποι κρίνονται με βάση τα, μετά τη γέννησή τους, γενετικά «μπότοξ»: οι λίγοι και εκλεκτοί αξιολογούνται με βάση τη γενετική τους ταυτότητα, πιάνουν τις καλές θέσεις, προοδεύουν και ανεβαίνουν, οι «πολλοί», όπως ίσως εσύ, υπόκεινται σε διακρίσεις, κοινωνική απομόνωση και κάνουν τις δουλειές που κανείς δεν θέλει να κάνει. Τα ανθρώπινα δικαιώματα και οι ίσες ευκαιρίες καταστρατηγούνται, η πρόσβαση στην εκπαίδευση και την περίθαλψη είναι άνιση και η κοινωνία χωρίζεται στους προνομιούχους και μη. Είναι προφανές ότι αυτοί που θα διαμορφώσουν το νομικό πλαίσιο των εφαρμογών CRISPR πρέπει να συνυπολογίσουν όλες αυτές τις παραμέτρους. Ο στόχος θα πρέπει να εξακολουθεί να είναι ο σεβασμός της ιερότητας της ζωής και της αξιοπρέπεια όλων των ατόμων. 

Φυσικά, είναι πολλά τα λεφτά

Ο οργασμός των νέων εφαρμογών ωθεί επιστήμονες, δικηγόρους και επενδυτές να βρουν τρόπους να αναπτύξουν νέες τεχνολογίες, να τις κατοχυρώσουν και να επωφεληθούν από τις ευρεσιτεχνίες. Ο Φενγκ Ζανγκ, ένας από τους πρωτοπόρους της εφαρμογής του CRISPR σε ανθρώπινα κύτταρα, έχει δημιουργήσει ένα πορτφόλιο εταιρειών με συνολική αξία 4,7 δισεκατομμύρια. Τέτοια εγχειρήματα είναι προσοδοφόρα όσο τα ζητήματα πνευματικής ιδιοκτησίας παραμένουν άλυτα. Η λογική είναι να δράσεις γρήγορα και να σκεφτείς για τις ευρεσιτεχνίες αργότερα.

Η ΑΙ μας έλειπε

Και σαν να μη φτάνουν όλα αυτά, οι τεχνολογίες CRISPR συνδυάζονται με τεχνολογίες AI για να παραγάγουν πρωτεΐνες με δυνατότητες που ακόμα δεν έχουμε δει στη φύση. Η startup Profluent μάλιστα έχει δημιουργήσει ένα τέτοιο σύστημα με Open Source λογική ώστε να το χρησιμοποιεί οποιοσδήποτε (επιστήμονας) για να φτιάξει τη δική του υπερ-πρωτεΐνη. Το σύστημα της Profluent μάλιστα χρησιμοποιεί τα μοντέλα που χρησιμοποιεί και το ChatGPT. Επομένως οι επιστήμονες μπορούν να δώσουν μια εντολή στο σύστημα και αυτό να δημιουργήσει νέες πρωτεΐνες. Ο CEO της Profluent Αλί Μαντανί λέει ότι «δίνουμε στο μοντέλο της ακριβείς ιδιότητες και λειτουργίες που χρειάζονται για να λυθεί το πρόβλημα και το μοντέλο παράγει κατά παραγγελία αλληλουχίες (πρωτεϊνών) που πληρούν τα κριτήρια». Το σύστημα του Μαντανί, μάλιστα, είναι κάπως διαφορετικό. Ξεφεύγουμε από μια βιολογία που περιορίζεται από το τι υπάρχει στη φύση (όπως το σύστημα CRISPR-Cas9)  και μπορούμε να σχεδιάσουμε ακριβώς αυτό που χρειαζόμαστε χρησιμοποιώντας τεχνητή νοημοσύνη. 

Αυτό που τρομάζει όμως είναι ότι η τεχνολογία CRISPR έχει πολύ διαφορετικές προοπτικές από την πυρηνική. Εδώ μικρές ομάδες επιστημόνων, με σχετικά χαμηλό προϋπολογισμό, μπορούν να αλλάξουν κυριολεκτικά το μέλλον μας. Φαντάζει εύκολη λύση το να κατηγορήσουμε τους επιστήμονες. Η ίδια η Τζένιφερ Ντούντνα, σαν άλλος Οπενχάιμερ, έχει δηλώσει ότι έχει εφιάλτες για την κατάχρηση της τεχνολογίας CRISPR. Οι κακοί όμως δεν είναι αυτοί που φορούν εργαστηριακές ποδιές, αλλά (θα είναι) αυτοί που διαμορφώνουν τις πολιτικές και κατευθύνουν τα κονδύλια για την έρευνα. Χρειαζόμαστε ρυθμιστικό πλαίσιο, ηθικές αξίες, για να ξεχωρίσουμε το καλό από το κακό. Την πραγματική πρόοδο. Να εξαλείψουμε ασθένειες και να παράγουμε τρόφιμα χωρίς να καταστρέψουμε το φυσικό περιβάλλον. Να αγκαλιάσουμε την ανθρώπινη ποικιλομορφία και όχι να περιθωριοποιήσουμε ανθρώπους.